看见创新 · 重大成果一线观察 | 以“生命之眼” 照见细胞深处的三维世界
日期：2026-03-28
来源：北京怀柔科学城管理委员会
3月26日，2026年中关村论坛·国家重大科技基础设施开放共享论坛暨怀柔综合性国家科学中心重大成果发布会在怀柔科学城举行，集中发布8项重大科技成果。
世界级原始创新承载区的建设，离不开科技设施平台的支撑，更在于这些设施能否真正催生原创性突破，成为推动创新要素集聚与流动的引擎。
本次发布的成果，或依托大科学装置开展研究，或借助平台展开合作攻关，或来自扎根于此的科研机构与实验室。它们共同指向一个问题：怀柔科学城，如何为原始创新贡献力量？我们将对相关科研团队进行专访，带领您了解成果背后的科学意义、攻关历程与开放共享进展。
本期“看见创新 · 重大成果一线观察 ”，聚焦一项让细胞深处的三维世界清晰可见的突破性成像技术——4Pi-SIM超分辨荧光显微镜系统。
“伸出两根手指，横着放在眼前，你很容易分辨出两根手指各自的轮廓；现在把手指旋转90度，指尖朝向自己，你会发现两根手指突然变得模糊不清。”北京大学临床医学高等研究院助理教授黄小帅用一个通俗易懂的小实验，讲解了一道长期困扰全球生命科学研究的难题。
以超分辨荧光显微技术的代表——结构光照明显微镜（SIM）为例，其横向分辨率约为100纳米，而轴向分辨率仅约300纳米。这意味着科学家在观察细胞内部三维结构时，轴向的细节始终是模糊的，就像在竖直方向用“眼睛”勘探生命的细节。
围绕这一痼疾，北京大学陈良怡团队、黄小帅团队联合西湖大学章永登团队、重庆邮电大学范骏超团队开展联合攻关。团队研制的4Pi-SIM超分辨荧光显微镜系统，首次实现了在活细胞中以三维各向同性100纳米分辨率进行连续动态成像，相关成果已发表于《自然·方法》（Nature Methods）。
为细胞研究提供新工具
“线粒体是双层膜结构，内膜向内皱褶形成线粒体嵴”，这句在高中生物课本司空见惯的描述，却从未有人在动态上观察过它。但借助4Pi-SIM超分辨荧光显微镜系统，研究人员得以首次在活细胞中以三维各向同性100纳米的光学分辨率，实时捕捉到线粒体形成直径仅150纳米的管状结构。这意味着，人类第一次能够在接近真实生理状态下，以接近分子尺度的分辨率，动态、三维地“看见”线粒体内部结构如何实时变化。
4Pi-SIM超分辨显微镜的原理图和系统设计图。a，4Pi-SIM系统原理图。b，4Pi-SIM系统设计图。
如果说传统显微镜更像是从上往下的单向观察，那么4Pi技术相当于在样品上下各增加一个视角，通过光束干涉压缩轴向分辨率，把原本模糊的信息压缩清晰；而SIM技术通过向样品投射周期性结构光场，像是将样品“套”在了精细的光学网格里，把肉眼无法分辨的结构细节编码进去，再通过计算重建出来。两者结合，赋予研究者在三维空间各个方向都能清晰观察的能力。
有了这套系统，一些此前难以企及的观测成为可能。
使用4Pi-SIM超分辨荧光显微镜系统以各向同性100纳米分辨率解析的免疫荧光标记联会复合体的三维双螺旋结构。
联会复合体的三维双螺旋结构，在各向同性100纳米分辨率下得以清晰呈现，而传统三维结构光照明显微镜受制于轴向分辨率不足，在相同条件下无法呈现轴向细节。
在活细胞成像中，研究人员连续、稳定地追踪了线状内质网转向片状内质网的动态重塑过程，并采集到数百组高质量的三维数据。
4Pi-SIM 同步观察三维空间中相邻细胞器之间的快速动态相互作用
进一步，借助双色同时探测，研究人员观察到了线粒体与内质网在膜接触位点的融合与分裂动态，为揭示细胞器互作提供了全新工具。
“在基础研究层面，这套系统让科研人员能够直接观察细胞器的动态行为与相互作用；从更长远的视角看，它也为理解肿瘤、神经退行性疾病等疾病的根源结构提供了一扇新的观察窗口。”黄小帅说。
从“天方夜谭”到可实现的系统
“这个项目在很多人看来几乎是天方夜谭。”黄小帅回忆道，系统的复杂程度远超普通的显微镜装置，仅机械部分，就涉及到200余种零部件的加工与装配。
4Pi-SIM的Solidworks 实物图
“怎样让6束光恰好对齐，我们花费很多精力探索”，采用六束激光干涉的方式产生轴向精细结构光场，需要机械、光学、算法等系统设计彼此耦合，任何一个环节的偏差，都会影响最终成像效果。黄小帅补充道，任何一点热波动、气流扰动或机械振动，都可能引发微米级乃至百纳米级的系统漂移。对于普通实验而言，这种误差可以忽略，但在这里，却足以让干涉条纹失去对齐，使整个系统瞬间失效。
为此，团队从机械、光学、算法三个维度，采用集成创新的方式攻关：引入锁焦模块，保证两个物镜保持在精准的对齐状态；设计光程差调节模块，可以快速、精确地将上下干涉臂的光程差微调至零；自主开发了新颖的I2M照明模块，并改进了重建算法，使系统能够对原始数据中因系统光程差不匹配导致的相位误差进行自适应地估计和补偿。简而言之，即便现实环境不可避免地带来扰动，系统本身也具备了自动校准的能力。
在怀柔，原创突破如何破土而生
坐落在怀柔科学城核心区的多模态跨尺度生物医学成像设施（NBIC），被誉为能洞察本质的“生命之眼”。它融合光、声、电、磁、核素、电子等15种成像模态，实现从埃到米、从微秒到生命周期的全景式生命成像。这正是这项重大突破得以诞生的土壤。
“如果仅靠我们单个实验室，我们可能会望而却步。但在这里，有众多团队可以协同讨论、协同创新，我们才有勇气去完成这样量级的工作”，黄小帅说。以怀柔科学城生命科学论坛为代表的一系列高水平学术交流活动持续举办，为汇聚全球学者才智、加速成果转化提供了持续动力。
在2026年中关村论坛国家重大科技基础设施开放共享论坛暨怀柔综合性国家科学中心重大成果发布会上，研究团队正式宣布这一国产化超分辨平台集成于北京大学国家生物医学成像科学中心，面向全球科研用户开放课题申请，加速成果的共享转化。
面向未来，成果将以用户反馈为牵引，推动系统持续迭代升级。同时，在怀柔科学城，密集的大科学装置比邻而居，孕育出更广阔的想象空间——通过与其他装置共同探索深度联动路径，让成果向多模态产品体系拓展。正是在这片原始创新的策源地上，更多“从0到1”的突破，得以在开放协同中破土而生。
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